Науковці розробили білок, що допомагає протистояти виснаженню Т-клітин.

Вчені створили штучний білок, здатний відновлювати діяльність імунних клітин у новоутвореннях та покращувати результати імунотерапії ракових захворювань.

Вчені з Мічиганського університету представили новаторську стратегію для вирішення однієї з найзначніших проблем у лікуванні ракових захворювань — виснаження Т-клітин. У статті, опублікованій в журналі Science Immunology, описується розробка штучного білка, який може відновлювати функції імунних клітин безпосередньо в умовах пухлинного середовища.

Імунотерапія, включаючи інгібітори імунних контрольних точок та CAR-T клітинну терапію, революціонізувала лікування раку, посилюючи протипухлинні властивості власних імунних клітин пацієнтів. Однак тривалий вплив пухлинних антигенів призводить до виснаження Т-клітин, що характеризується зниженням їхньої функції та здатності до самовідновлення. Це обмежує тривалість їхньої атаки на пухлину та знижує ефективність імунотерапевтичних підходів.

Група вчених, очолювана імунологом Адамом Кортні, знайшла джерело натхнення у вірусі герпесу саймірі, що заражає приматів і використовує їхню імунну відповідь для власного розмноження. Цей вірус виробляє білок TIP, який активує Т-клітинний фермент LCK, ініціюючи каскад сигналізаційних процесів, що ведуть до розмноження Т-клітин.

Науковці вирішили використати цю властивість TIP для стимуляції Т-клітин без втручання в їхню функцію. Вони отримали варіанти TIP, які містили ділянки, відповідальні за зв'язування з LCK, але не впливали на активність Т-клітин. Обробка культивованих Т-клітин інженерними білками не мала шкідливого впливу на функцію Т-клітин, але індукувала активність ферменту LCK.

З колекції інженерних білків дослідники ідентифікували один, який міг рекрутувати LCK для активації STAT5 -- білка, що відіграє критичну роль у гомеостазі та експансії Т-клітин. Цей білок отримав назву aSTAT5. Щоб перевірити, чи зберігає aSTAT5 цитотоксичну здатність Т-клітин, науковці культивували оброблені aSTAT5 Т-клітини разом з клітинами раку товстої кишки. Підвищена смерть ракових клітин показала, що aSTAT5 може підтримувати функцію цитотоксичних Т-лімфоцитів.

Ключовим аспектом є те, що цитокіни, які активують STAT5 і підтримують виживання, вичерпуються в умовах пухлинного мікросередовища. Це вказує на можливість використання aSTAT5 для підвищення протипухлинної активності Т-клітин.

Команда Кортні підтвердила результати in vivo, виділивши Т-клітини з мишей з пухлинами, обробивши клітини aSTAT5 та ввівши їх назад мишам. Моніторинг пухлин показав, що порівняно з необробленими Т-клітинами, адоптивний перенос оброблених aSTAT5 Т-клітин затримував ріст пухлини. Порівняння популяцій Т-клітин у мишей, які отримали контрольні або оброблені aSTAT5 Т-клітини, виявило, що останні мали підвищену стійкість, активацію та продукцію цитокінів.

Дослідники також вивчили механізм, за допомогою якого aSTAT5 сприяє виживанню та функції цитотоксичних Т-лімфоцитів у пухлині. Одноклітинне РНК-секвенування пухлинно-інфільтруючих цитотоксичних Т-лімфоцитів у мишей, які отримали адоптивну Т-клітинну терапію з обробленими aSTAT5 клітинами, показало знижену експресію генів, пов'язаних з виснаженим станом Т-клітин. Крім того, aSTAT5 підтримував експресію генів виживання в цих клітинах.

За словами дослідників, їхні результати вказують на те, що STAT5 є важливим медіатором виснаження Т-клітин у пухлинах. Вони висунули гіпотезу, що поєднання активації STAT5 з такими методами лікування, як CAR-T терапія, може бути ефективною імунотерапевтичною стратегією. Однак науковці застерегли, що ефективність та безпека такого підходу у людей ще має бути визначена.