Боротьба імунної системи з раковими клітинами: як наукові досягнення підтримують організм у цій війні.

Автор: Оксана Маньковська, кандидат наук з біології, науковий працівник Інституту молекулярної біології та генетики НАН України. Вона також викладає в Національному університеті "Києво-Могилянська академія" та Київському академічному інституті, є кураторкою курсу "Здоров'я" в рамках проєкту "Змінотворці". Оксана займає посаду президентки громадської організації "Наукова Унія" і є співзасновницею платформи "БуДні Науки".

Ми всі чули про таке захворювання, як рак. Якщо запитати нас про його причини, то перше, що спадає на думку, це шкідливі звички, погіршення екологічної ситуації та генетична предиспозиція. Але чи задумувались ви коли-небудь про це з точки зору клітин? Давайте спробуємо зануритися у цей мікросвіт, щоб "зрозуміти" злоякісні клітини та дізнатися, якими хитрощами вони обманюють імунну систему. Також розглянемо, які інновації вже були розроблені та впроваджені в біомедичній науці для боротьби з цим недугом.

Ракові клітини можна охарактеризувати як "свої, що зрадили", оскільки вони стають шкідливими для організму. В контексті імунології їх класифікують як "модифіковані власні клітини". Імунна система, яка є основним захисним механізмом нашого організму, помічає ці аномальні клітини так само, як і чужорідні елементи. Спершу клітини вродженого імунітету проникають у пухлину, де вони інтегруються в її мікросередовище. Вони здатні спричиняти запалення, виділяючи різноманітні речовини, відомі як цитокіни, і залучаючи додаткові імунні клітини з крові. На перший погляд, цей захисний механізм запалення, що має на меті знищити загрозу, в контексті раку часто перетворюється на хронічний процес, який навіть може сприяти прогресуванню пухлини. Проте ситуація не є безнадійною, адже незабаром підключаються специфічні захисні механізми. Вони здатні не лише виявляти потенційних ворогів, а й розпізнавати їх за унікальними характеристиками, які ми називаємо антигенами. Кожна клітина в нашому тілі має свої антигени, але на ракових клітинах з'являються специфічні антигени, яких немає на здорових клітинах, що дозволяє специфічному імунітету точно їх знищувати.

Ще в давнину спостерігалися випадки зменшення або навіть зникнення пухлин після перенесення гострої інфекційної хвороби. Це відбувалося через активізацію імунної системи, яка, борючись з інфекцією, також знищувала пухлинні клітини. Хоча подібні випадки є вкрай рідкісними, їх можливість привернула увагу науковців. Вони сподівалися, що шляхом стимуляції імунітету вдасться ефективно протистояти раковим захворюванням. Які ж методи можуть бути використані? Наприклад, введення суміші бактерій безпосередньо в пухлину, як це робив Вільям Бредлі Колі, який вважається піонером сучасної імунотерапії. Незважаючи на критику, у 70-х роках XX століття дослідники знову звернулися до цієї концепції. Відомий всім препарат БЦЖ, що складається з ослаблених живих бактерій, досі застосовується для лікування раку сечового міхура.

Однак злоякісні клітини -- маніпулятори і пристосуванці. Часом навіть може здатися, що вони розумні -- настільки хитромудрими є їхні шляхи уникнення імунної відповіді. По-перше, їхні антигени і так не є дуже яскравими, клітини імунної системи можуть їх просто пропустити. Проте пухлини не покладаються на це. Вони вигадали спосіб заховати свої антигени і, здавалося б, злитися з натовпом, залишитися невпізнаними. Але це не завжди їх рятує. Давайте уявимо, що антигени -- це документи, які перевіряє наша служба безпеки -- імунні клітини. Можна позбутися ворожого паспорта, але ж натомість має бути правильний, свій, чи не так? А ракові клітини тоді не мають жодного. А от у нас є спеціальні імунні клітини, натуральні кілери, які знаходять і знищують клітини "без документів".

Та найгірше, що роблять пухлинні клітини, -- вони маніпулюють нашими власними клітинами і навіть вербують їх на свій бік. Наприклад, макрофаги -- це ті клітини, які повинні професійно поїдати пухлинні клітини, стимулювати запалення, обробляти і демонструвати ракові антигени клітинам специфічного імунітету, після спілкування з ними змінюються, починають їм допомагати, навіть захищати від інших імунних клітин. І вони у цьому не єдині, наприклад, невеличкі нейтрофіли з кровотоку так само можуть ставати на бік ворога, зокрема, розчищаючи простір для просування пухлини по організму. А ще ракові клітини можуть робити імунні клітини толерантними. Уявіть, Т-лімфоцит специфічно впізнав ракову клітину, вже готовий запустити програму знищення, а вона йому показує певну молекулу -- і наша імунна клітина завмирає, не виконуючи свого завдання... В результаті всередині та навколо пухлини утворюється таке собі мікрооточення з наших власних толерантних/помічних імунних і не тільки клітин, і рак не просто виживає -- він прогресує з їхньою допомогою.

Як ви можете помітити, сьогодні ми вже маємо значні знання про взаємозв'язок між раком та імунною системою. Це відкриває нові можливості для науковців у боротьбі з онкологічними хворобами. Ми вже торкалися терміна "імунна терапія", проте це поняття охоплює багато різноманітних методів та стратегій. Усі вони мають спільну мету — підтримати нашу імунну систему в її боротьбі з раком. Наприклад, у 2018 році Нобелівську премію з фізіології та медицини отримали Джеймс П. Еллісон та Тасука Хонджо за їхнє відкриття, що стосується терапії раку через блокування негативної імунної регуляції. Ці препарати самі по собі не знищують рак. Вони усувають перешкоди для наших Т-лімфоцитів, блокуючи молекули, які сприяли їхній толерантності до пухлин. Коли це відбувається, Т-лімфоцити, які розпізнають пухлинні клітини завдяки їх антигенам, активуються і знищують їх.

Одним із способів, на який покладали багато надій, є введення цитокінів, щоб простимулювати імунну систему. Два з них -- інтерлейкін -2 і інтерферон-гамма -- навіть затверджені FDA для лікування деяких видів раку. На жаль, при введенні в організм цитокіни не активують боротьби конкретно з пухлиною, ні, вони впливають на всю імунну систему, а також є токсичними у високих дозах, ще й у відповідь можуть запускатися стримуючі програми, які пригнічують надмірне запалення і, зокрема допомагають пухлині. Тим не менш науковці повністю не відмовляються від цього напряму досліджень, намагаючись знайти розумніші рішення.

Вищезазначені види імунотерапії є досить звичайними в технічному плані — пацієнт отримує ліки, які впливають на його імунну систему. Але що, як я скажу, що можна взаємодіяти з імунними клітинами не лише всередині організму, а й за його межами? Уявіть, що їх можна вилучити з крові, перенастроїти на боротьбу з пухлиною і повернути назад! Це звучить як фантастика, проте цей метод вже використовується для лікування певних видів раку. Можливо, ви вже чули про терапію з незвичною назвою "CAR T". Суть полягає у тому, що спочатку лікарі забирають Т-лімфоцити у пацієнта, після чого у лабораторії їх генетично модифікують, вводячи так званий химерний антигенний рецептор. Цей рецептор надає Т-лімфоцитам специфічність до певних пухлинних клітин пацієнта. Після цього клітини розмножуються в лабораторних умовах і повертаються пацієнту — тепер його організм отримує "тренованих" захисників, які здатні виявляти та знищувати ракові клітини. Цей метод вже продемонстрував ефективність у лікуванні деяких форм раку крові, а наразі тривають дослідження для застосування його в інших онкологічних захворюваннях.

Звичайно, коли мова заходить про імунотерапію, неможливо не згадати про вакцини проти раку. Однак, термін "вакцина" зазвичай викликає в нас асоціації із профілактикою, а не лікуванням, чи не так? Тож чи можливо отримати профілактичне щеплення від раку? Відповідь — так, особливо в тих випадках, коли рак пов'язаний з вірусними інфекціями. Наприклад, вакцинація проти вірусу папіломи людини та вірусу гепатиту В може запобігти розвитку раку шийки матки та раку печінки відповідно. Проте багато вакцин, розроблених для боротьби з раком, націлені саме на лікування. Як і в випадку з іншими вакцинами, існує безліч методів їх створення. Один із способів полягає в тому, щоб забрати імунні клітини пацієнта (зокрема, дендритні клітини, які здатні ефективно презентувати антиген Т-лімфоцитам), "ознайомити" їх з антигеном його пухлини і повернути назад, тим самим навчаючи імунну систему краще розпізнавати ракові клітини. Існує також протиракова вакцина, заснована на вірусі, який потрапляє в організм і активує імунну систему для розпізнавання раку.

Серед найбільш обнадійливих підходів у боротьбі з раком виділяються вакцини на основі ДНК та РНК. Всі пам'ятають, як швидко були розроблені мРНК-вакцини для боротьби з COVID-19. Це дійсно вражало. Але причина цього швидкого прогресу досить проста: одна з компаній, яка першою створила вакцину проти коронавірусу на основі мРНК, вже давно займалася розробкою цієї технології у контексті раку. Коли ж спалахнула пандемія, їй залишалося лише підставити необхідний антиген. Такі вакцини можна адаптувати під конкретного пацієнта доволі просто. Спочатку у пацієнта беруть його ракові клітини, проводять їх детальний аналіз, а потім вводять у вакцину антигени, характерні саме для цього пацієнта. Далі мРНК поміщають у невеликі бульбашки і вводять в організм. Там їх захоплюють дендритні клітини, які обробляють отриману інформацію та демонструють антиген іншим імунним клітинам, сповіщаючи: "Ось ворог, ось кого потрібно знищити."

Варто зазначити, що я згадала лише частину напрямів імунотерапії, багато з яких активно розвиваються. Одним із цікавих аспектів, про які я вже говорила, є поведінка макрофагів — клітин вродженого імунітету, що повинні боротися з пухлиною, але часто стають на її бік. Вважається, що наявність великої кількості "зрадницьких" макрофагів усередині пухлини свідчить про поганий прогноз для пацієнта. Тому вчені шукають способи подолати цей виклик. Один із найпростіших підходів полягає в зменшенні кількості макрофагів шляхом використання спеціальних препаратів. Водночас, ще одним перспективним напрямом є спроба "переконати" макрофагів повернутися на "світлий бік" та залучити їх у боротьбу проти раку. Хоча ця терапія ще перебуває на стадії розробки, на неї покладають великі сподівання.

Таким чином, досліджуючи цей мікросвіт, ми усвідомлюємо, наскільки підступним може бути рак і як вміло він маніпулює нашим імунітетом. Однак сучасна біомедична наука, грунтуючись на глибокому розумінні цих взаємозв'язків, розробляє та реалізує все більш інноваційні підходи, перетворюючи нашу імунну систему на потужний інструмент у боротьбі за життя.