Нова етап імунної реакції: Революційне відкриття змінює наше розуміння Т-лімфоцитів.

Глибоке усвідомлення того, як наша імунна система реагує на загрози, такі як вірусні інфекції та ракові клітини, отримало важливе оновлення. Команда дослідників із Дослідницької групи системної імунології Макса Планка при Університеті Вюрцбурга (Німеччина) виявила раніше невідому другу фазу імунної відповіді, яка відіграє важливу роль у відборі та активації найефективніших захисних клітин. Це відкриття, опубліковане в авторитетному журналі Science, має значний потенціал для створення нових вакцин та удосконалення методів клітинної імунотерапії, особливо в контексті лікування раку.

Адаптивна імунна відповідь базується на особливих клітинах крові, відомих як Т-лімфоцити або Т-клітини. Ці клітини виконують роль "воїнів" імунної системи, здатних ідентифікувати та знищувати клітини, уражені вірусами, а також злоякісні пухлини. Проте для того, щоб Т-клітини могли ефективно виконувати свої функції, їм потрібно пройти складний процес активації та підготовки. В організмі спочатку присутня величезна різноманітність Т-клітин, кожна з яких спеціалізується на розпізнаванні певного молекулярного маркера або антигену. Коли патоген, наприклад, вірус, проникає в організм, імунна система стикається з викликом – їй потрібно знайти серед мільйонів різних варіантів ті рідкісні Т-клітини, які здатні точно ідентифікувати антигени цього конкретного збудника.

Процес пошуку та активації, відомий як "праймінг" Т-клітин, традиційно розглядався як одностадійний. Він розпочинається у лімфатичних вузлах, куди антигени доставляються спеціалізованими "агентами" – дендритними клітинами (DCs). Ці дендритні клітини "передають" частини патогенів Т-клітинам і надають їм низку сигналів, які запускають механізм активації. Ця перша взаємодія триває приблизно добу. Протягом цього часу Т-клітини залишаються в тісному контакті з дендритними клітинами, отримуючи "вказівки" щодо своєї майбутньої спеціалізації. Після завершення цього етапу активації Т-клітини відокремлюються, активно мігрують та швидко розмножуються, формуючи армію клонів, націлених на конкретну загрозу. Частина з цих клітин стає ефекторними Т-клітинами, які безпосередньо борються з патогеном, тоді як інша частина перетворюється на довгоживучі клітини пам'яті, що забезпечують швидку і потужну відповідь у разі повторного зараження тим самим збудником у майбутньому.

Дослідницькі колективи під керівництвом Вольфганга Кастенмюллера і Георга Гаштайгера застосували інноваційні мікроскопічні технології, які дозволяють спостерігати за поведінкою окремих клітин у живих тканинах під час вірусної інфекції. Вивчаючи динаміку взаємодії Т-клітин і дендритних клітин, науковці виявили неочікувані результати. Виявилось, що процес праймінгу не є одноразовим актом, після якого Т-клітини функціонують "автоматично", як раніше вважалося. Натомість, існує друга, чітко виражена стадія відбору та активації.

Катаржина Йобін та Дікша Сітхарама, головні автори дослідження, зазначають: "Ми виявили, що активація Т-клітин складається з двох різних етапів". Перший етап, що відповідає традиційному розумінню праймінгу, забезпечує початкову активацію різноманітних Т-клітин, специфічних до конкретного патогена. Проте не всі ці клітини однаково здатні розпізнавати та взаємодіяти з антигеном. Саме на цьому етапі активується нововідкрита друга фаза. "Ця друга фаза відповідає за відбір і специфічне розширення тих Т-клітин, які мають найвищу ефективність у розпізнаванні патогену", – уточнює Катаржина Йобін. Це забезпечує оптимізацію імунної відповіді, зосереджуючи ресурси на найбільш потужних клітинах. "Раніше вважалося, що існує лише один етап, і що активовані клітини продовжують свою діяльність "на автопілоті", – додає Вольфганг Кастенмюллер. "Але залишалося незрозумілим, яким чином відбувається відбір найефективніших клітин".

Дослідники виявили, що основним механізмом, що визначає ці фази, є циклічний процес активації Т-клітин. Після початкової 24-годинної взаємодії з дендритними клітинами, Т-клітини потрапляють у стан тимчасової десенсибілізації, відомий як "нечутливість". Протягом наступних двох-трьох днів їх чутливість до додаткових сигналів, що надходять через Т-клітинні рецептори (TCR) – молекули на їхній поверхні, які забезпечують розпізнавання антигенів – знижується. Після завершення цього періоду "мовчання" Т-клітини знову здатні реагувати на сигнали, що і є сигналом до початку другої фази.

Під час цієї другої фази Т-клітини (зокрема, CD8 T-клітини, які є основними "кілерами" інфікованих клітин) знову групуються з дендритними клітинами. Однак це відбувається вже у специфічних ділянках лімфатичного вузла. Потрапити туди їм допомагає експресія спеціального рецептора CXCR3 на їхній поверхні, який реагує на хімічні сигнали (хемокіни) у цих зонах. У цих специфічних мікросередовищах CD8 T-клітини отримують критично важливий додатковий сигнал для посилення своєї проліферації та спеціалізації. Цим сигналом є цитокін Інтерлейкін-2 (IL-2), який постачається іншим типом Т-клітин -- CD4 Т-хелперами, що також мігрують у ці зони за певним патерном "зупинка-рух". Дослідники показали, що без цього паракринного (локального) сигналу IL-2 від CD4-хелперів, оптимальна проліферація CD8 T-клітин неможлива. Важливо, що цей механізм сприяє відбору: саме ті CD8 T-клітини, які мають найсильнішу здатність зв'язувати антиген (тобто є найефективнішими), домінують у другій фазі і становлять переважну більшість армії Т-клітин на піку імунної відповіді.

Вивчення циклічності активації та десенсибілізації Т-клітин має важливе значення для глибшого розуміння хронічних інфекцій і онкологічних захворювань. У цих випадках імунна система часто перебуває у стані безперервної, проте малоефективної боротьби, де активаційні фази чергуються з періодами виснаження чи десенсибілізації Т-клітин. Дослідження механізмів другої фази праймінгу може відкрити нові можливості для створення стратегій, спрямованих на подолання цього виснаження та підвищення ефективності протипухлинної імунної відповіді.

Цей текст стосується імунотерапії, зокрема CAR T-клітинної терапії. Даний метод застосовується для лікування певних форм лейкемії та лімфом. У процесі лікування у пацієнта забираються його власні Т-клітини, які потім модифікуються в лабораторних умовах, "навчаючись" розпізнавати специфічні маркери на ракових клітинах. Після цього ці відредаговані клітини (CAR T-клітини) вводяться назад у організм пацієнта. Хоча результати даної терапії є вражаючими, вона не завжди приносить успіх. "Ми сподіваємося, що наші нові результати сприятимуть поглибленню знань щодо оптимізації Т-клітинної терапії та допоможуть зрозуміти, чому іноді ці методи лікування виявляються неефективними," - зазначає Георг Гаштайгер. Можливо, врахування циклів активації та десенсибілізації, а також необхідність у правильних сигналах (таких як IL-2) у відповідний час (під час другої фази) дозволять підвищити ефективність CAR T-клітинної терапії та інших імунотерапевтичних підходів.

Дослідницька команда системної імунології Макса Планка є спільною ініціативою Університету Юліуса Максиміліана у Вюрцбурзі та Товариства Макса Планка, яка має на меті просування передового дослідження в галузі імунології. Близько 50 науковців з більш ніж 20 країн об'єднують свої зусилля для вивчення основ успішної імунної реакції на інфекційні збудники, хронічні запалення та онкологічні захворювання. Основна мета — розробка нових концепцій та стратегій для вакцин і імунотерапій. Група аналізує розвиток і функціонування імунної системи в комплексі, досліджуючи процеси на різних рівнях — від окремих молекул і клітин до складних клітинних мереж в органах і системних взаємодій між організмом та навколишнім середовищем. Це дослідження яскраво демонструє, як базові дослідження механізмів імунітету можуть суттєво впливати на створення нових терапевтичних методів.