Уповільнення процесу старіння, подовження ефективності лікарських засобів та нові молекулярні рішення: актуальні досягнення науковців у сфері фармацевтики.

Журналістка на платформі LIGA.net у секції "Технології"

Як знайти по-справжньому перспективні препарати серед 69 мільярдів молекул? Яким чином можна подовжити ефект ліків в організмі? І як за допомогою штучного інтелекту оптимізувати доставку РНК до необхідних клітин?

Відповіді на ці та багато інших запитів можна знайти в добірці актуальних досліджень науковців, яку щотижня підготуває LIGA.net в рамках проекту "Наука для бізнесу". У цьому випуску ми розглянемо новітні інновації, які можуть надихнути фармацевтичні компанії на поліпшення своїх медичних препаратів.

Платформа для оптимізації пошуку нових лікарських молекул Процес розробки нового препарату зазвичай розпочинається з ідентифікації невеликих молекул, здатних взаємодіяти з цільовими білками. Хоча теоретично існує понад 10^60 можливих молекул, традиційні експериментальні методи дозволяють тестувати лише сотні тисяч з них. Група дослідників з Гарвардської медичної школи, лікарні Brigham and Women’s Hospital та інших установ в США та Європі розробила відкриту платформу під назвою AdaptiveFlow, яка призначена для віртуального скринінгу молекул. Ця платформа використовує бібліотеку Enamine REAL Space — найбільший у світі каталог сполук, готових до синтезу, що складається з 69 мільярдів варіантів. Дізнайтеся більше!

МРТ може бути корисним у лікуванні депресії, тоді як ЕЕГ здатна вказувати на ризик розвитку психозу: інноваційні наукові підходи, які трансформують психіатричну практику.

Система класифікує бібліотеку сполук на групи відповідно до 18 хімічних властивостей молекул, таких як розмір, розчинність і форма, що дозволяє зосередитися на найбільш перспективних ділянках цього хімічного простору для конкретного білка-мішені. Основна ідея методу полягає в тому, щоб не перевіряти всі мільярди сполук одночасно, а спочатку протестувати невелику вибірку представників кожної групи схожих молекул, а потім глибше досліджувати тільки найперспективніші варіанти. Якщо потрібно, до процесу залучається модуль машинного навчання, який допомагає виключити малоймовірні кандидати. Цей підхід знижує обсяги обчислень більш ніж у 5000 разів у порівнянні з перевіркою всієї бібліотеки, а платформа здатна працювати паралельно на понад 5,6 мільйонах процесорів у хмарі Amazon Web Services. Ефективність AdaptiveFlow була перевірена на двох мішенях. Для білка FSP1, що пригнічує фероптоз (особливий тип загибелі клітин) і пов'язаний із резистентністю ракових клітин до лікування, вдалося знайти кілька сполук-інгібіторів з наномолярною активністю. Їх зв'язування з білком було підтверджено рентгенівськими структурами. Що стосується білка PARP1, який широко використовується в онкології, серед виявлених сполук була речовина з активністю, що порівнюється з вже затвердженим препаратом олапарибом, причому її виявили без жодних попередніх підказок про відомі інгібітори. Це свідчить про те, що такі платформи можуть суттєво прискорити та знизити витрати на ранні етапи розробки нових ліків для фармацевтичних компаній. У лікуванні деяких захворювань лікарі використовують терапевтичну РНК для доставки в окремі клітини. Найпоширенішими засобами доставки є ліпідні наночастинки (LNP) та вірусні вектори, але їхня ефективність, токсичність та обсяги вантажу мають свої обмеження. Дослідники з Інституту біомедицини Мюнхенського центру Гельмгольца та Мюнхенського технічного університету замість копіювання природних вірусів скористалися генеративним інструментом ШІ RFdiffusion для створення нових моделей білкових структур. Вони розробили понад 100 варіантів синтетичних частинок для перенесення РНК, відомих як STV (synthetic transfer vehicles). Найбільш ефективним з протестованих варіантів виявився STV-C8, побудований на основі незвичайної C8-симетрії синтетичної білкової конструкції. За ефективністю доставки РНК він перевершив ліпідні наночастинки, що використовуються в клінічній практиці, більш ніж у тисячу разів, а необхідна доза РНК для досягнення подібного ефекту була зменшена більш ніж у 10 000 разів. Крім того, STV-C8 не викликав небажаної імунної реакції, на відміну від немодифікованої РНК. Ця система успішно доставляла CRISPR-Cas9 до клітин скелетних м'язів людини та свині, що дозволило видалити фрагмент гена дистрофіну, що є одним із підходів до лікування м'язової дистрофії Дюшена. Додатково до поверхні частинок можна прикріплювати спеціальні пептидні елементи, що дозволяє націлювати їх на конкретні типи клітин. Один із актуальних викликів у біофармацевтиці — швидке визначення складу біомолекул у складних зразках. Для цього в Нанкінському університеті в Китаї було розроблено модифіковану нанопору — мікроскопічний білковий канал, що дозволяє аналізувати окремі молекули за змінами електричного струму. У цьому випадку використали білок MspA, який формує пору в мембрані бактерії, і доповнили його спеціальним молекулярним адаптером FPBA. Розроблена система MspA-FPBA змогла розпізнати 21 амінокислоту та кілька інших молекул, а машинне навчання за електричними сигнатурами забезпечило загальну точність виявлення на рівні 98,7%. Крім цього, дослідження показали, що система може розрізняти деякі хімічні модифікації амінокислот і нуклеотидів, що пов'язані з функціонуванням клітин. Дослідники протестували її на екстракті дріжджів, де вона змогла одночасно виявляти різні класи молекул, а також використовували нанопору для аналізу складу глікопептиду. Ліпосоми з ненасичених жирів також відіграють важливу роль у доставці водорозчинних препаратів, оскільки вони забезпечують поступове вивільнення активних речовин. Дослідники з Boston Children's Hospital та Гарвардської медичної школи провели порівняння ліпосом з фосфоліпідів із різною кількістю подвійних зв'язків. Найбільш ефективним виявився DOPC — ненасичений фосфоліпід, який дозволив приблизно втричі збільшити кількість препарату всередині ліпосом і в 11 разів зменшити його початкове вивільнення. Ця незвичайна структура ненасичених фосфоліпідів формує всередині ліпосом безліч шарів і окремих замкнених порожнин, що затримує водорозчинні молекули і сповільнює їхнє вивільнення. Цей ефект було зафіксовано для різних препаратів, зокрема малих молекул, пептидів і білків. Технологію протестували на щурах із місцевою анестезією сідничного нерва, де ліпосоми з DOPC, заповнені тетродотоксином, забезпечили блокаду нерва на 2-3 тижні після однієї ін'єкції, з мінімальною системною токсичністю. Це може стати основою для тривалого локального лікування, особливо коли повторні ін'єкції небажані або небезпечні. Нарешті, препарат rentosertib, що розробляється для лікування ідіопатичного легеневого фіброзу, продемонстрував ознаки уповільнення біологічного старіння у пацієнтів. Дослідники з США, Китаю, Німеччини та ОАЕ виявили це за допомогою шести протеомних годинників — моделей машинного навчання, що оцінюють біологічний вік і темп старіння на основі змін рівня білків у крові. Аналіз зразків крові 42 пацієнтів показав уповільнення темпу старіння у тих, хто отримував rentosertib. Хоча дані вказують на зміни у процесах, пов'язаних зі старінням клітин і метаболізмом, автори зазначають, що неможливо повністю відокремити вплив препарату на старіння від його основної протифіброзної дії. Вони пропонують використовувати такі протеомні годинники у клінічних дослідженнях для одночасної оцінки терапевтичного ефекту та можливого впливу на старіння. Дисклеймер: цей матеріал має лише інформаційний характер і не є медичною рекомендацією. Перед прийняттям будь-яких рішень щодо здоров'я, будь ласка, проконсультуйтеся з лікарем.